[jr] Wachstumsfördernde Proteine, die als Krebstreiber bezeichnet werden, sind mit vorhandenen Medikamenten häufig nur schwer zu bekämpfen. Forscher aus Boston und Basel haben nun in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg den Wirkmechanismus einer neu entdeckten „zellulären Krebsbremse“ aufgeklärt. Das Molekül verbindet krebstreibende Proteine mit einem Bestandteil des zelleigenen Entsorgungssystems. 

Als „molekularer Klebstoff“ sorgt es dafür, dass der Krebstreiber abgebaut und das Zellwachstum gehemmt wird. Der neuartige Ansatz macht sich einen zelleigenen Ablauf zunutze, bei dem nicht mehr benötigte Proteine abgebaut und entsorgt werden.
Ein wichtiger Bestandteil des Entsorgungssystems sind die sogenannten E3-Ligasen. Diese Enzyme regulieren die Aktivität vieler Proteine. In den letzten Jahren haben sie sich zu einem vielversprechenden Ziel für neue Arzneimittel entwickelt, um krankheitsverursachende Proteine selektiv zu zerstören und zu entfernen. 

Bekanntestes Beispiel für einen solchen „Klebstoff“ ist Thalidomid. Es verklebt das krebsfördernde Protein mit einem sogenannten E3-Ligase-Rezeptor, wodurch der Krebstreiber markiert und gezielt abgebaut werden kann. „Um weitere Substanzen aus der neuen Gruppe der molekularen Klebstoffe zu identifizieren, untersuchten wir Tausende von Medikamenten auf ihre Fähigkeit, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen“, berichtet Mikołaj Słabicki, Erstautor der Studie. „Wir entdeckten, dass das Molekül CR8 das Wachstum von Krebszellen hemmt, indem es eine E3-Ligase an bestimmte wachstumsfördernde Proteine koppelt.“ 

Das Forschungsteam fand heraus, dass eine kleine chemische Gruppe erforderlich ist, damit CR8 als molekularer Kleber wirken kann. „Dies könnte eine Strategie für die Entwicklung von Medikamenten sein und zu neuen Optionen für die Behandlung von Krebs führen“, so Co-Erstautorin Zuzanna Kozicka. 

Quelle: Slabicki M, et al. 2020. The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K. Nature. pt.rpv.media/nature415860202374x